Кардиотоксичность наиболее часто наблюдается при приеме препаратов, имеющих высокие показатели аффинности к hERG-каналам (hERG: human ether-à-go-go related gene кодирует альфа-субъединицу калиевых каналов KCNH2). Доказано, что блокада калиевых каналов KCNH2 приводит к QT-пролонгации на ЭКГ. Впоследствии это приводит к возникновению у пациента аритмии по типу Torsades de Pointes (TdP), риска желудочковой фибрилляция и спонтанной смерти.
Согласно гайдлайну ICH E14 строго рекомендуется на ранних стадиях разработки учитывать потенциальную кардиотоксичность разрабатываемой молекулы. Известные лекарства были ограничены в применениии или сняты с производства в связи с высоким риском кардиотоксичности: Astemizole, Terfenadine, Grepafloxacine, Cisapride.
Raschi E. et al. The hERG K+ channel: target and antitarget strategies in drug development //Pharmacological research. – 2008. – Т. 57. – №. 3. – С. 181-195.
Обзор существующих моделей:
Rácz A. et al. Machine learning models for classification tasks related to drug safety //Molecular Diversity. – 2021. – С.1-16.
В данной статье авторы также отмечают, что в случае использования дескрипторов ECFP c алгоритмом SVM при обучении на выборке из одного датасета и проверке на тестовой выборке из принципально разного источника, результаты ROC scores максимум достигают 0.694, а значенний около 0.870 можно получить только в том случае, если обучающая и тестовая выборка составлены из одного датасета. В данной статье датасет получен из всех возможных источников, далее все соединения были кластеризованы и из каждого выбрано наиболее репрезентативное соединение (87 361). Из дескрипторов помимо ECFP_4 используют около 400 других дескрипторов (посчитанных в том числе квантово-химическими методами) (ECFP+72 дескриптора), а затем отбор дескрипторов по генетическому алгоритму. В результате всех перечисленных действий авторы статьи смогли добиться результата ROC_AUC = 0.962. Сходимого результата добились авторы применения метода 3D-QSAR.
Работа состояла из следующих этапов:
- Работа с открытыми базами данных соединений.
- ChEMBL
- Анализ всех методов исследования аффинности к hERG in vitro (PatchXpress, флуоресцентный анализ, метод радиолигандного связывания и др.)
- Извлечение и объединение результатов in-vitro исследований по оценке аффинности соединений к hERG-каналам. Принимались во внимание исключительно исследования на белке калиевого канала, полученного от вида Homo sapiens.
- Исключение всех записей, относящихся к исследованиям на мутантах hERG-каналов.
- Удаление дубликатов соединений по ChEMBL ID
- Приведение единиц измерения IC50 к nM , расчет pIC50, исключение неопределенных размерностей, а также пропущенных значений, отрицательных значений! (для активаторов - 105).
- Исключение солевых форм, стандартизация соединений с помощью RDkit.
- hERG-central
- Приведение единиц измерения IC50 к nM , расчет pIC50, исключение неопределенных размерностей, а также пропущенных значений.
- Создание тестовой (валидационной) выборки.
- PubChem Database https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/bioassay/376
- Анализ датасета.
- Статистический анализ по целевому значению переменной.
- Анализ на схожесть обучающей и тестовой выборок.
- Оценка возможного влияния стереоизомеров на модель.
- Подбор и анализ дескрипторов. Построение моделей.
- Morgan fingerprints (ECFP).
- Поиск корреляции целевого значения со структурными, физико-химическими дескрпторами, наличием отдельных фрагментов.
- Поиск корреляции целевого значения с рядом дескрипторов, вычисленных программой Shroedinger.
- Использование PaDEL программы для расчета дескрипторов.
- Использование фармакофорных 2D fingerprints.
- Оценка модели на независимой валидационной выборке из hERG-central.
С результатами работы можно ознакомиться по ссылке: https://github.com/ElinaSmall/hERG_model/blob/main/Results.md